PROTOCOLLO COIMBRA NEL CONTROLLO DELLA SMOLDERING INFLAMMATION E DEI BLACK HOLES?
La sclerosi multipla (SM) è una malattia infiammatoria cronica caratterizzata da lesioni del sistema nervoso (SNC) che possono portare a gravi disabilità fisica e cognitiva.
Numerosi studi hanno posto l’accento sul ruolo della vitamina D non solo come semplice regolatore del metabolismo del calcio, bensì come immunomodulatore e antinfiammatorio evidenziando possibili benefici nella SM.
In particolare, si ipotizza che la vitamina D mitiga alcuni aspetti patogenetici della malattia, come l’infiammazione cronica “smoldering inflammation†e, potenzialmente, la progressione dei cosiddetti “black holesâ€.
SMOLDERING INFLAMMATION e BLACK HOLES
La SM è caratterizzata dalla presenza di linfociti T autoreattivi (in particolare Th1 e Th17) e linfociti B che riconoscono antigeni della mielina, innescando un danno ad ampie parti del SNC. Tradizionalmente, la SM è considerata come una malattia acuta a “recidive†(ricadute), ma studi più recenti hanno evidenziato che un processo infiammatorio cronico e silente può proseguire anche tra le ricadute cliniche. Questo fenomeno è stato definito “smoldering inflammation†e sarebbe alla base della progressione lenta e costante del danno neuronale che si osserva anche nelle forme secondariamente o primariamente progressive.
Un esempio di “smoldering lesion†consiste nelle lesioni croniche attive che presentano un anello di macrofagi e microglia attivati al loro margine (paramagnetic rim lesions), in grado di mantenere l’infiammazione locale per lunghi periodi. Tali lesioni, non sempre visibili sulle RM convenzionali, possono contribuire a generare un progressivo allargamento e una maggiore disfunzione tissutale, fino alla degenerazione assonale.
Sul piano radiologico, i black holes rappresentano aree di perdita tissutale severa, con riduzione della densità assonale e marcata demielinizzazione e sono evidenti in T1 come ipointensità . I black holes riflettono la distruzione assonale definitiva.
La presenza e l’accumulo di black holes stabili nel tempo correla generalmente con progressione della disabilità e con un peggior outcome clinico.
RUOLO DELLA VITAMINA D NELLA SM
Vitamina D e Smoldering Inflammation: Meccanismi Molecolari
La smoldering inflammation è un processo infiammatorio cronico e di basso grado che persiste anche nelle fasi progressive della SM. Questo tipo di infiammazione è guidato da una risposta immunitaria disregolata, che coinvolge sia il sistema immunitario innato che quello adattativo.
La vitamina D agisce su più livelli per modulare questa infiammazione:
1. Modulazione delle cellule T helper (Th) e T regolatorie (Treg):
La vitamina D inibisce la differenziazione delle cellule Th17, che sono fondamentali nella patogenesi della SM. Le Th17 secernono citochine pro-infiammatorie come l’interleuchina-17 (IL-17) e l’interferone-gamma (IFN-γ), che promuovono l’infiammazione e il danno tissutale. Allo stesso tempo, la vitamina D favorisce la differenziazione delle cellule T regolatorie (Treg), che svolgono un ruolo cruciale nel mantenere la tolleranza immunitaria e nel sopprimere le risposte autoimmuni. Le Treg producono citochine antinfiammatorie come l’interleuchina-10 (IL-10) e il fattore di crescita trasformante beta (TGF-β).
2. Inibizione delle citochine pro-infiammatorie:
La vitamina D riduce l’espressione di citochine infiammatorie come IL-6, TNF-α e IL-1β, che sono coinvolte nella perpetuazione dell’infiammazione cronica.
Inoltre, la vitamina D inibisce l’attivazione del fattore nucleare kappa B (NF-κB), un regolatore chiave della risposta infiammatoria.
3. Modulazione delle cellule della microglia:
Nella SM, la microglia (le cellule immunitarie residenti del sistema nervoso centrale) svolge un ruolo importante nella smoldering inflammation. La vitamina D riduce l’attivazione della microglia e la sua capacità di secernere citochine pro-infiammatorie, contribuendo a limitare il danno neuronale.
4. Effetti sulle cellule B:
La vitamina D inibisce la proliferazione delle cellule B e la loro differenziazione in plasmacellule, riducendo la produzione di autoanticorpi che possono contribuire all’infiammazione cronica.
Vitamina D e Black Holes: Meccanismi Neuroprotettivi
I black holes sono lesioni croniche osservate alla risonanza magnetica (MRI) che rappresentano aree di grave perdita assonale e danno tissutale irreversibile. La vitamina D può influenzare la formazione di queste lesioni attraverso diversi meccanismi:
1. Protezione degli oligodendrociti e promozione della rimielinizzazione:
La vitamina D stimola la produzione di fattori neurotrofici, come il fattore di crescita neuronale (NGF) e il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), che supportano la sopravvivenza degli oligodendrociti, le cellule responsabili della produzione di mielina.
Inoltre, la vitamina D promuove la differenziazione delle cellule precursori degli oligodendrociti, favorendo la riparazione della mielina danneggiata.
2. Riduzione dello stress ossidativo:
La vitamina D ha proprietà antiossidanti che contrastano i danni causati dai radicali liberi. Nella SM, lo stress ossidativo è un fattore chiave nel danno assonale e nella formazione di black holes. La vitamina D aumenta l’espressione di enzimi antiossidanti come la superossido dismutasi (SOD) e la glutatione perossidasi, proteggendo le cellule neuronali dal danno ossidativo.
3. Stabilizzazione della barriera emato-encefalica (BBB):
La vitamina D contribuisce a mantenere l’integrità della BBB, riducendo l’infiltrazione di cellule immunitarie nel sistema nervoso centrale. Questo limita il danno infiammatorio e la formazione di lesioni croniche.
Sulla base dei meccanismi molecolari e neuroprotettivi evidenziati dalla vitamina D, il Protocollo Coimbra nella SM rappresenta un valido strumento terapeutico, in grado di ridurre la frequenza delle ricadute e di mitigare smoldering inflammation e black holes.
Riferimenti bibliografici
Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008;372(9648):1502–1517
Assunta Dal-Bianco, Jiwon Oh, Pascal Sati, Martina Absinta.Chronic active lesions in multiple sclerosis: classification, terminology, and clinical significance. Ther Adv Neurol Disord. 2024 Dec 19;17:17562864241306684
Martina B Sintzel, Mark Rametta, Anthony T Reder. Vitamin D and Multiple Sclerosis: A Comprehensive Review. Neurol Ther. 2017 Dec 14;7(1):59–85.
Smolders, J., Torkildsen, Ø., Camu, W., Holmøy, T. An Update on Vitamin D and Disease Activity in Multiple Sclerosis. Frontiers in Immunology, 2020. 11:703.
Mokry, L. E., Ross, S., Ahmad, O. S. et al. Vitamin D and Risk of Multiple Sclerosis: A Mendelian Randomization Study. PLoS Medicine. 2018. 12(8): e1001866.
Mowry, E. M., et al. Vitamin D status predicts new brain MRI activity in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2012 Aug;72(2):234-40
Ascherio, A., et al. Vitamin D as an early predictor of multiple sclerosis activity and progression. JAMA Neurol. 2014 Mar;71(3):306-14
Ulises Gomezâ€Pinedo et al. Vitamin D increases remyelination by promoting oligodendrocyte lineage differentiation. Brain Behav. 2019 Dec 13;10(1):e01498
Amarpreet Sangha et al. The Role of Vitamin D in Neuroprotection in Multiple Sclerosis: An Update. Nutrients. 2023 Jun 30;15(13):2978.
Larissa Ragozo Cardoso de Oliveira et al. Calcitriol Prevents Neuroinflammation and Reduces Blood-Brain Barrier Disruption and Local Macrophage/Microglia Activation. Front. Pharmacol. 12 March 2020