Written by Massimo Vincenti

PROTOCOLLO COIMBRA NEL CONTROLLO DELLA SMOLDERING INFLAMMATION E DEI BLACK HOLES?

La sclerosi multipla (SM) è una malattia infiammatoria cronica caratterizzata da lesioni del sistema nervoso (SNC) che possono portare a gravi disabilità fisica e cognitiva.
Numerosi studi hanno posto l’accento sul ruolo della vitamina D non solo come semplice regolatore del metabolismo del calcio, bensì come immunomodulatore e antinfiammatorio evidenziando possibili benefici nella SM.
In particolare, si ipotizza che la vitamina D mitiga alcuni aspetti patogenetici della malattia, come l’infiammazione cronica “smoldering inflammation†e, potenzialmente, la progressione dei cosiddetti “black holesâ€.

SMOLDERING INFLAMMATION e BLACK HOLES

La SM è caratterizzata dalla presenza di linfociti T autoreattivi (in particolare Th1 e Th17) e linfociti B che riconoscono antigeni della mielina, innescando un danno ad ampie parti del SNC. Tradizionalmente, la SM è considerata come una malattia acuta a “recidive†(ricadute), ma studi più recenti hanno evidenziato che un processo infiammatorio cronico e silente può proseguire anche tra le ricadute cliniche. Questo fenomeno è stato definito “smoldering inflammation†e sarebbe alla base della progressione lenta e costante del danno neuronale che si osserva anche nelle forme secondariamente o primariamente progressive.
Un esempio di “smoldering lesion†consiste nelle lesioni croniche attive che presentano un anello di macrofagi e microglia attivati al loro margine (paramagnetic rim lesions), in grado di mantenere l’infiammazione locale per lunghi periodi. Tali lesioni, non sempre visibili sulle RM convenzionali, possono contribuire a generare un progressivo allargamento e una maggiore disfunzione tissutale, fino alla degenerazione assonale.
Sul piano radiologico, i black holes rappresentano aree di perdita tissutale severa, con riduzione della densità assonale e marcata demielinizzazione e sono evidenti in T1 come ipointensità. I black holes riflettono la distruzione assonale definitiva.
La presenza e l’accumulo di black holes stabili nel tempo correla generalmente con progressione della disabilità e con un peggior outcome clinico.

RUOLO DELLA VITAMINA D NELLA SM

Vitamina D e Smoldering Inflammation: Meccanismi Molecolari
La smoldering inflammation è un processo infiammatorio cronico e di basso grado che persiste anche nelle fasi progressive della SM. Questo tipo di infiammazione è guidato da una risposta immunitaria disregolata, che coinvolge sia il sistema immunitario innato che quello adattativo.
La vitamina D agisce su più livelli per modulare questa infiammazione:

1. Modulazione delle cellule T helper (Th) e T regolatorie (Treg):
La vitamina D inibisce la differenziazione delle cellule Th17, che sono fondamentali nella patogenesi della SM. Le Th17 secernono citochine pro-infiammatorie come l’interleuchina-17 (IL-17) e l’interferone-gamma (IFN-γ), che promuovono l’infiammazione e il danno tissutale. Allo stesso tempo, la vitamina D favorisce la differenziazione delle cellule T regolatorie (Treg), che svolgono un ruolo cruciale nel mantenere la tolleranza immunitaria e nel sopprimere le risposte autoimmuni. Le Treg producono citochine antinfiammatorie come l’interleuchina-10 (IL-10) e il fattore di crescita trasformante beta (TGF-β).

2. Inibizione delle citochine pro-infiammatorie:
La vitamina D riduce l’espressione di citochine infiammatorie come IL-6, TNF-α e IL-1β, che sono coinvolte nella perpetuazione dell’infiammazione cronica.
Inoltre, la vitamina D inibisce l’attivazione del fattore nucleare kappa B (NF-κB), un regolatore chiave della risposta infiammatoria.

3. Modulazione delle cellule della microglia:
Nella SM, la microglia (le cellule immunitarie residenti del sistema nervoso centrale) svolge un ruolo importante nella smoldering inflammation. La vitamina D riduce l’attivazione della microglia e la sua capacità di secernere citochine pro-infiammatorie, contribuendo a limitare il danno neuronale.

4. Effetti sulle cellule B:
La vitamina D inibisce la proliferazione delle cellule B e la loro differenziazione in plasmacellule, riducendo la produzione di autoanticorpi che possono contribuire all’infiammazione cronica.

Vitamina D e Black Holes: Meccanismi Neuroprotettivi

I black holes sono lesioni croniche osservate alla risonanza magnetica (MRI) che rappresentano aree di grave perdita assonale e danno tissutale irreversibile. La vitamina D può influenzare la formazione di queste lesioni attraverso diversi meccanismi:

1. Protezione degli oligodendrociti e promozione della rimielinizzazione:
La vitamina D stimola la produzione di fattori neurotrofici, come il fattore di crescita neuronale (NGF) e il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), che supportano la sopravvivenza degli oligodendrociti, le cellule responsabili della produzione di mielina.
Inoltre, la vitamina D promuove la differenziazione delle cellule precursori degli oligodendrociti, favorendo la riparazione della mielina danneggiata.

2. Riduzione dello stress ossidativo:
La vitamina D ha proprietà antiossidanti che contrastano i danni causati dai radicali liberi. Nella SM, lo stress ossidativo è un fattore chiave nel danno assonale e nella formazione di black holes. La vitamina D aumenta l’espressione di enzimi antiossidanti come la superossido dismutasi (SOD) e la glutatione perossidasi, proteggendo le cellule neuronali dal danno ossidativo.

3. Stabilizzazione della barriera emato-encefalica (BBB):
La vitamina D contribuisce a mantenere l’integrità della BBB, riducendo l’infiltrazione di cellule immunitarie nel sistema nervoso centrale. Questo limita il danno infiammatorio e la formazione di lesioni croniche.

Sulla base dei meccanismi molecolari e neuroprotettivi evidenziati dalla vitamina D, il Protocollo Coimbra nella SM rappresenta un valido strumento terapeutico, in grado di ridurre la frequenza delle ricadute e di mitigare smoldering inflammation e black holes.

Riferimenti bibliografici
Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008;372(9648):1502–1517

Assunta Dal-Bianco, Jiwon Oh, Pascal Sati, Martina Absinta.Chronic active lesions in multiple sclerosis: classification, terminology, and clinical significance. Ther Adv Neurol Disord. 2024 Dec 19;17:17562864241306684

Martina B Sintzel, Mark Rametta, Anthony T Reder. Vitamin D and Multiple Sclerosis: A Comprehensive Review. Neurol Ther. 2017 Dec 14;7(1):59–85.

Smolders, J., Torkildsen, Ø., Camu, W., Holmøy, T. An Update on Vitamin D and Disease Activity in Multiple Sclerosis. Frontiers in Immunology, 2020. 11:703.

Mokry, L. E., Ross, S., Ahmad, O. S. et al. Vitamin D and Risk of Multiple Sclerosis: A Mendelian Randomization Study. PLoS Medicine. 2018. 12(8): e1001866.

Mowry, E. M., et al. Vitamin D status predicts new brain MRI activity in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2012 Aug;72(2):234-40

Ascherio, A., et al. Vitamin D as an early predictor of multiple sclerosis activity and progression. JAMA Neurol. 2014 Mar;71(3):306-14


Ulises Gomezâ€Pinedo et al. Vitamin D increases remyelination by promoting oligodendrocyte lineage differentiation. Brain Behav. 2019 Dec 13;10(1):e01498

Amarpreet Sangha et al. The Role of Vitamin D in Neuroprotection in Multiple Sclerosis: An Update. Nutrients. 2023 Jun 30;15(13):2978.

Larissa Ragozo Cardoso de Oliveira et al. Calcitriol Prevents Neuroinflammation and Reduces Blood-Brain Barrier Disruption and Local Macrophage/Microglia Activation. Front. Pharmacol. 12 March 2020

 

 

 

Written by Massimo Vincenti

VITAMINA D, GENOMA E MALATTIE AUTOIMMUNI

Le malattie autoimmuni rappresentano un gruppo eterogeneo di patologie in cui il sistema immunitario attacca erroneamente i tessuti sani dell’organismo. Tra le più comuni si annoverano il lupus eritematoso sistemico, l’artrite reumatoide, la sclerosi multipla e il diabete di tipo 1. Nonostante i progressi nella comprensione di queste malattie, la loro eziologia rimane complessa e multifattoriale, coinvolgendo sia fattori ambientali che genetici. In questo contesto, lo studio del genoma umano ha rivoluzionato il modo in cui comprendiamo, diagnostichiamo e trattiamo le malattie autoimmuni.
IL RUOLO DEL GENOMA NELLE MALATTIE AUTOIMMUNI
Il genoma umano, ovvero l’insieme completo del DNA di un individuo, contiene tutte le informazioni necessarie per lo sviluppo e il funzionamento dell’organismo. Negli ultimi decenni, gli studi di associazione genome-wide (GWAS) hanno identificato numerosi polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) associati a un aumentato rischio di sviluppare malattie autoimmuni. Questi studi hanno evidenziato che molte di queste varianti genetiche sono localizzate in geni coinvolti nella regolazione del sistema immunitario, come quelli del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC), che gioca un ruolo cruciale nel riconoscimento degli antigeni. Ad esempio, nel caso dell’artrite reumatoide, varianti genetiche nel gene PTPN22 sono state associate a una maggiore suscettibilità alla malattia. Allo stesso modo, nella sclerosi multipla, varianti nei geni IL2RA e IL7R sono state collegate a un aumento del rischio. Queste scoperte non solo hanno migliorato la nostra comprensione dei meccanismi patogenetici, ma hanno anche aperto la strada a nuove strategie terapeutiche mirate.
MEDICINA PERSONALIZZATA E TRATTAMENTO DELLE MALATTIE AUTOIMMUNI
La conoscenza del genoma sta portando a un approccio sempre più personalizzato nella gestione delle malattie autoimmuni. La medicina personalizzata si basa sull’idea che i trattamenti possano essere ottimizzati in base al profilo genetico individuale, massimizzando l’efficacia e minimizzando gli effetti collaterali. Ad esempio, i farmaci biologici, come gli inibitori del TNF-α, hanno dimostrato di essere particolarmente efficaci in pazienti con specifici profili genetici.
Inoltre, l’analisi genomica può aiutare a identificare i pazienti a rischio di sviluppare resistenza ai farmaci o di sperimentare gravi effetti avversi. Questo è particolarmente importante nelle malattie autoimmuni, dove i trattamenti spesso richiedono un uso prolungato di farmaci immunosoppressori, che possono avere conseguenze significative sulla salute del paziente.
VITAMINA D, GENOMA E MALATTIE AUTOIMMUNI
Un’area di particolare interesse è il ruolo della vitamina D nelle malattie autoimmuni. La vitamina D, oltre al suo ben noto ruolo nel metabolismo osseo, ha un effetto immunomodulatore. Studi recenti hanno dimostrato che bassi livelli di vitamina D sono associati a un aumentato rischio di sviluppare malattie autoimmuni, come la sclerosi multipla e il lupus eritematoso sistemico.
Tuttavia, non tutti i pazienti rispondono allo stesso modo alla supplementazione di vitamina D. Questa variabilità può essere in parte spiegata da differenze genetiche nel recettore della vitamina D (VDR) e negli enzimi coinvolti nel metabolismo della vitamina D, come la 25-idrossilasi (CYP2R1) e la 1α-idrossilasi (CYP27B1). Ad esempio, alcune varianti genetiche nel gene VDR sono state associate a una ridotta risposta alla vitamina D, portando a una condizione di resistenza funzionale.
Lo studio del genoma ha permesso di identificare questi polimorfismi e di comprendere meglio i meccanismi alla base della resistenza alla vitamina D. Questa conoscenza è cruciale per sviluppare terapie più efficaci. Ad esempio, in pazienti con varianti genetiche che riducono l’efficacia della vitamina D, potrebbe essere necessario un dosaggio più elevato o l’uso di analoghi della vitamina D con maggiore attività biologica.
IL POTENZIALE TERAPEUTICO DELLA VITAMINA D
La vitamina D sta emergendo come un potenziale agente terapeutico nelle malattie autoimmuni. Oltre ai suoi effetti immunomodulatori, la vitamina D può influenzare l’espressione genica attraverso l’interazione con il recettore VDR, che agisce come un fattore di trascrizione. Questo meccanismo può modulare l’espressione di geni coinvolti nella risposta immunitaria, riducendo l’infiammazione e promuovendo la tolleranza immunologica.
Studi clinici hanno dimostrato che la supplementazione di vitamina D può migliorare i sintomi e ridurre le recidive in pazienti con sclerosi multipla. Tuttavia, l’efficacia di questa terapia varia notevolmente tra i pazienti, sottolineando l’importanza di un approccio personalizzato basato sul profilo genetico individuale.
CONCLUSIONI
Lo studio del genoma sta trasformando la nostra comprensione delle malattie autoimmuni, offrendo nuove opportunità per diagnosi precoci, prognosi più accurate e trattamenti personalizzati. La conoscenza delle varianti genetiche che influenzano la risposta alla vitamina D rappresenta un esempio concreto di come la genomica possa guidare lo sviluppo di terapie più efficaci e sicure.
In futuro, l’integrazione di dati genomici, clinici e ambientali consentirà di identificare i pazienti a maggior rischio di sviluppare malattie autoimmuni e di intervenire precocemente con strategie preventive e terapeutiche mirate. Questo approccio non solo migliorerà la qualità della vita dei pazienti, ma ridurrà anche i costi sanitari associati a queste patologie croniche.
RIFERIMENTI
1. Cooper, G. S., & Stroehla, B. C. (2003). The epidemiology of autoimmune diseases. Autoimmunity Reviews, 2(3), 119-125.
2. Viatte, S., Plant, D., & Raychaudhuri, S. (2013). Genetics and epigenetics of rheumatoid arthritis. Nature Reviews Rheumatology, 9(3), 141-153.
3. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. (2013). Analysis of immune-related loci identifies 48 new susceptibility variants for multiple sclerosis. Nature Genetics, 45(11), 1353-1360.
4. Aranow, C. (2011). Vitamin D and the immune system. Journal of Investigative Medicine, 59(6), 881-886.
5. Ramagopalan, S. V., et al. (2011). A ChIP-seq defined genome-wide map of vitamin D receptor binding: Associations with disease and evolution. Genome Research, 2010 20(10):1352–1360.
6. Smolders, J., et al. (2008). Vitamin D as an immune modulator in multiple sclerosis. Journal of Neuroimmunology, 194(1-2), 7-17.