Malattie autoimmuni

Numerosi studi hanno evidenziato il ruolo della vitamina D nella regolazione del sistema immunitario e la frequente associazione tra bassi livelli di vitamina D e malattie autoimmuni. Negli ultimi anni la ricerca ha approfondito i meccanismi attraverso i quali questa sostanza può modulare l’attività delle cellule immunitarie e contribuire al mantenimento della tolleranza immunologica.

La vitamina D è conosciuta anche come la “vitamina del sole”, poiché viene prodotta principalmente a livello cutaneo attraverso l’esposizione ai raggi ultravioletti B. La quantità sintetizzata varia tuttavia in relazione alla stagione, alla latitudine, all’età, alla pigmentazione della pelle, alla superficie corporea esposta e alle abitudini individuali.

Le funzioni classiche della vitamina D riguardano soprattutto il metabolismo del calcio e del fosforo, la mineralizzazione dello scheletro e il mantenimento della salute muscolare. La ricerca ha però dimostrato che il suo recettore, denominato VDR, è presente in numerosi tessuti e cellule dell’organismo.

La vitamina D partecipa quindi anche alla regolazione dell’attività immunitaria, della proliferazione e della differenziazione cellulare. Sono state inoltre osservate associazioni tra bassi livelli di vitamina D e un maggiore rischio di infezioni, patologie cardiovascolari, diabete, malattie autoimmuni e alcune neoplasie. È tuttavia importante distinguere le associazioni epidemiologiche dalle prove di efficacia terapeutica, che non sono ugualmente solide per tutte le condizioni cliniche.

Le principali fonti di vitamina D sono l’esposizione solare, alcuni alimenti e, quando necessario, la supplementazione. Il deficit è frequente soprattutto negli anziani, nelle persone che trascorrono molto tempo al chiuso, nei soggetti con obesità, nelle persone con pelle scura e nei pazienti affetti da condizioni che riducono l’assorbimento intestinale.

L’esposizione di braccia e gambe al sole per un periodo indicativo di 15-30 minuti può contribuire alla produzione cutanea di vitamina D, soprattutto nei mesi più favorevoli. Non è però possibile indicare una durata o una quantità prodotta valida per tutti, poiché la sintesi può variare notevolmente da persona a persona.

Un’esposizione solare moderata, evitando eritemi e scottature, rappresenta un importante contributo al mantenimento di un adeguato stato vitaminico. Nei soggetti a rischio è comunque opportuno valutare la concentrazione ematica della 25-idrossivitamina D e stabilire con il medico l’eventuale necessità di integrazione.

La vitamina D: da vitamina a sistema ormonale

Per comprendere il ruolo della vitamina D nella regolazione del sistema immunitario è importante conoscere le sue diverse forme e il modo in cui vengono attivate all’interno dell’organismo.

Con il termine vitamina D si indica una famiglia di sostanze liposolubili appartenenti al gruppo dei secosteroidi. Le forme più importanti per l’uomo sono:

• la vitamina D2 o ergocalciferolo, prodotta soprattutto da funghi e lieviti esposti ai raggi ultravioletti;
• la vitamina D3 o colecalciferolo, presente in alcuni alimenti di origine animale e prodotta principalmente dalla pelle.

La vitamina D3 deriva dalla trasformazione del 7-deidrocolesterolo presente a livello cutaneo, in seguito all’esposizione ai raggi ultravioletti B. Sebbene una piccola quota possa essere introdotta con l’alimentazione, la sintesi cutanea rappresenta generalmente la principale fonte naturale di vitamina D.

La vitamina D2 e la vitamina D3 sono biologicamente poco attive e devono essere trasformate attraverso successivi processi enzimatici. La prima idrossilazione avviene prevalentemente nel fegato e produce la 25-idrossivitamina D [25(OH)D], principale forma circolante e parametro utilizzato per valutare lo stato vitaminico.

La seconda idrossilazione avviene soprattutto nel rene, dove l’enzima CYP27B1 trasforma la 25(OH)D nella forma ormonalmente attiva, la 1,25-diidrossivitamina D o calcitriolo. La produzione renale del calcitriolo è regolata principalmente dal paratormone, dal calcio, dal fosforo e da altri fattori coinvolti nell’equilibrio minerale.

Il calcitriolo si lega al recettore della vitamina D, VDR, che forma un complesso con il recettore RXR e interagisce con specifiche regioni del DNA, modulando l’espressione di numerosi geni.

Uno studio di analisi genomica ha identificato, dopo stimolazione con calcitriolo, 2.776 siti di legame del VDR, ma non 2.776 geni direttamente regolati. Nello stesso studio furono osservate modificazioni significative dell’espressione di 229 geni, a dimostrazione dell’ampiezza e della complessità dell’azione molecolare della vitamina D.

Il VDR non è presente soltanto nell’intestino, nell’osso, nel rene e nel muscolo, ma anche in numerosi tessuti extra-scheletrici, comprese la cute, la prostata, la mammella, il colon, il pancreas, la placenta e molte cellule del sistema immunitario.

Inoltre, diversi tessuti possiedono l’enzima CYP27B1 e sono quindi in grado di trasformare localmente la 25(OH)D in calcitriolo. Questa produzione extra-renale non ha principalmente una funzione endocrina sul metabolismo del calcio, ma agisce all’interno della stessa cellula o nelle cellule vicine attraverso un meccanismo intracrino o paracrino.

Questo sistema è particolarmente importante nelle cellule immunitarie. Macrofagi, cellule dendritiche e linfociti possono esprimere sia CYP27B1 sia il VDR, utilizzando la 25(OH)D circolante per produrre localmente calcitriolo e modulare la risposta immunitaria innata e adattativa.

La vitamina D può così partecipare alla regolazione:

• dell’attivazione e della differenziazione delle cellule immunitarie;
• della produzione di mediatori infiammatori;
• della risposta antimicrobica;
• della proliferazione e della differenziazione cellulare;
• dei meccanismi di tolleranza immunologica.

Queste funzioni spiegano l’interesse scientifico per il possibile coinvolgimento della vitamina D nelle malattie autoimmuni, infettive, metaboliche, cardiovascolari e neoplastiche. Tuttavia, la presenza del VDR e la plausibilità dei meccanismi biologici non dimostrano automaticamente che la supplementazione possa prevenire o curare tutte queste patologie.

La vitamina D deve quindi essere considerata non soltanto una vitamina, ma il precursore di un vero e proprio sistema ormonale, dotato di azioni endocrine, paracrine e intracrine. Il suo funzionamento dipende dalla disponibilità della 25(OH)D, dall’attività degli enzimi che la trasformano, dalla presenza del VDR e dalla capacità delle cellule di rispondere al segnale ormonale.

La vitamina D modula il sistema immune attraverso il suo recettore (VDR) presente in quasi tutte le cellule, tra cui linfociti T attivati (CD4 e CD8), linfociti B, cellule presentanti l’antigene (APC), cellule dendritiche (DC) e macrofagi.

La capacità delle cellule immunitarie di produrre localmente calcitriolo consente alla vitamina D di modulare sia l’immunità innata sia quella adattativa attraverso il recettore VDR, espresso da macrofagi, cellule dendritiche, linfociti T CD4+ e CD8+ e linfociti B.

Nell’immunità innata, l’incontro con batteri, virus, funghi o altri microrganismi attiva i recettori Toll-like, o TLR. Questo segnale può aumentare nelle cellule immunitarie l’espressione dell’enzima CYP27B1 e del VDR, favorendo la trasformazione locale della 25(OH)D in calcitriolo. Ne consegue la produzione di peptidi antimicrobici, come catelicidina e defensine, importanti per la risposta contro i patogeni e per il mantenimento dell’integrità delle barriere cutanee, intestinali e respiratorie.

Nell’immunità adattativa, la vitamina D tende a ridurre l’eccessiva attivazione delle cellule dendritiche e la produzione di citochine proinfiammatorie. Può limitare le risposte dei linfociti Th1 e Th17, diminuendo mediatori come interferone-γ, IL-2 e IL-17, e favorire invece un ambiente immunologico più regolatorio, con aumento delle cellule T regolatorie e di citochine come IL-10.

La modulazione della risposta Th17 assume particolare interesse nelle malattie autoimmuni, poiché queste cellule partecipano al mantenimento dell’infiammazione cronica e al danno tissutale. La vitamina D non agisce quindi come un semplice stimolante del sistema immunitario, ma come un modulatore, capace di sostenere la difesa contro i microrganismi e, contemporaneamente, di contenere le risposte immunitarie eccessive o inappropriate.

Alla luce dei meccanismi con cui la vitamina D modula l’immunità innata e adattativa, è comprensibile il crescente interesse per il suo possibile ruolo nelle malattie autoimmuni. Numerosi studi hanno infatti osservato una frequente associazione tra bassi livelli di 25(OH)D e patologie come diabete mellito di tipo 1, sclerosi multipla, artrite reumatoide, psoriasi, malattie infiammatorie intestinali e lupus eritematoso sistemico.

Questa relazione, tuttavia, non dimostra automaticamente che la carenza di vitamina D sia la causa della malattia o che la sua somministrazione possa determinarne la regressione. Le evidenze sperimentali e cliniche suggeriscono un possibile effetto preventivo e immunomodulante, ma i risultati variano in relazione alla patologia, alla fase della malattia, alla dose utilizzata e alle caratteristiche individuali.

Particolare attenzione è stata rivolta alla sclerosi multipla, malattia immunomediata del sistema nervoso centrale caratterizzata da infiammazione, demielinizzazione e danno neuroassonale. La localizzazione delle lesioni può determinare sintomi molto diversi, tra cui disturbi visivi, alterazioni della sensibilità, debolezza, difficoltà motorie e affaticamento.

Nella sclerosi multipla, bassi livelli di vitamina D sono stati associati a un maggiore rischio di sviluppare la malattia e a una maggiore attività clinica e radiologica. I risultati degli studi di supplementazione sono stati però a lungo contrastanti. Nel trial randomizzato D-Lay MS, pubblicato nel 2025, la somministrazione di 100.000 UI di colecalciferolo ogni due settimane per 24 mesi ha ridotto l’attività complessiva di malattia nei pazienti con sindrome clinicamente isolata o sclerosi multipla recidivante-remittente iniziale, soprattutto attraverso una riduzione dell’attività alla risonanza magnetica. Non è stata invece dimostrata una riduzione statisticamente significativa delle sole ricadute cliniche.

Anche l’impiego di dosi molto elevate è stato descritto in alcune pubblicazioni preliminari. Nel 2013 un piccolo studio pilota non controllato condotto su 25 pazienti con psoriasi o vitiligine ha riportato miglioramenti clinici dopo sei mesi di trattamento con 35.000 UI al giorno, associate a una dieta povera di calcio. I risultati sono interessanti, ma la ridotta numerosità e l’assenza di un gruppo di controllo non permettono di stabilire con certezza l’efficacia del trattamento.

Nel 2016 è stato inoltre pubblicato il caso di una paziente con miastenia grave severa e refrattaria che raggiunse una remissione durante un trattamento con 80.000-120.000 UI al giorno. Si tratta però di un singolo caso clinico, nel quale non è possibile escludere l’influenza di altri fattori; gli stessi autori hanno sottolineato la necessità di studi randomizzati e controllati prima di poter attribuire un’efficacia terapeutica a questo approccio.

Queste osservazioni hanno contribuito allo sviluppo del Protocollo Coimbra, basato sull’impiego di alte dosi personalizzate di vitamina D nei pazienti con malattie autoimmuni. Tuttavia, i dosaggi utilizzati nel protocollo sono nettamente superiori a quelli della normale supplementazione e non possono essere considerati equivalenti ai regimi studiati nei comuni trial clinici.

In conclusione, le evidenze disponibili confermano il ruolo biologico della vitamina D nella regolazione del sistema immunitario e sostengono l’opportunità di identificare e correggere un’eventuale carenza. Non è invece scientificamente corretto indicare una concentrazione superiore a 30 ng/mL come obiettivo obbligatorio e universalmente efficace per tutte le malattie autoimmuni.

Nei pazienti trattati con dosaggi elevati, l’obiettivo deve essere personalizzato e accompagnato da un rigoroso monitoraggio del PTH, del metabolismo calcio-fosforo, della funzione renale e della calciuria, mantenendo sempre una chiara distinzione tra plausibilità biologica, risultati preliminari ed efficacia clinica definitivamente dimostrata.